Koiwai Yotsuba est une énergique petite fille de six ans, qui vient d'emménager en ville. Elle vit entourée de son père, qui ne cesse de lui faire des recommandations et de ses nouveaux voisins : la famille Ayase, avec trois filles plus agées dénommées Ena, Fuuka et Asagi. Chaque volume raconte la vie quotidienne de Yotsuba dans ce nouvel environnement. Son inexpérience du milieu urbain et son jeune âge donnent lieu à de nombreux gags et un comique de situation souvent irrésistible.